Tras la derrota de su vieja y maliciosa némesis, Shredder, las Tortugas Ninja han crecido separadas como una familia. Mientras luchan para seguir unidas, su sensei, la rata llamada Master Splinter, se preocupa por unos extraños eventos que ocurren en Nueva York. Un científico llamado Max Winters está creando un ejército de monstruos de otros tiempos para poder adueñarse del mundo. Sólo Leonardo, Michelangelo, Donatello y Raphael, las Tortugas Ninja, podrán evitarlo con la ayuda de sus viejos aliados April O"Neil y Casey Jones.

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